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 聯(lián)系電話： 135 8034 8731  郵箱地址：wulianjiana4@163.com
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本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對總甲狀腺素檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對總甲狀腺素檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
一、適用范圍
總甲狀腺素檢測試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學(xué)方法對人血清、血漿中的總甲狀腺素（Total thyroxine，TT4））進行體外定量檢測的試劑。
本指導(dǎo)原則適用于以競爭法為原理定量檢測TT4的試劑，包括以酶標記、（電）化學(xué)發(fā)光標記、（時間分辨）熒光標記等標記方法，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體的定量檢測TT4的免疫分析試劑，不適用于以膠體金標記TT4試紙條、用125I等放射性同位素標記的各類TT4放射免疫或免疫放射試劑。
根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《體外診斷試劑注冊管理辦法修正案》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第30號）和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），總甲狀腺素檢測試劑應(yīng)按照第二類醫(yī)療器械管理，分類編碼為6840。本指導(dǎo)原則適用于進行首次注冊申報和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。
二、注冊申報資料要求
（一）綜述資料
綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性方面的說明、有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品在國內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢出限、線性范圍、準確度、參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫明擬申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批準的同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。綜述資料是注冊申報資料的重要組分之一，其內(nèi)容應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：
1.產(chǎn)品預(yù)期用途及與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況
1.1甲狀腺素（T4）的介紹
甲狀腺素（T4），即3,5,3′,5′-四碘甲腺原氨酸，分子量約為776.93道爾頓，是甲狀腺腺體分泌的主要激素，以游離形式釋放進入血循環(huán)中，絕大多數(shù)（99%以上）與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，稱為結(jié)合態(tài)，還有極微量的T4未與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，稱為游離態(tài)。
雖然結(jié)合型的甲狀腺激素在血液中占了絕大多數(shù)，但真正發(fā)揮生理作用的仍然是游離的甲狀腺激素。它的主要功能有維持生長發(fā)育、促進代謝、產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)及心血管效應(yīng)、影響長骨的生長和腦的發(fā)育，是下丘腦-垂體-甲狀腺激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)的組成部分，具有調(diào)節(jié)機體代謝的作用。
1.2 臨床意義
總甲狀腺素（TT4）指血清中游離態(tài)與結(jié)合態(tài)甲狀腺素總和，TT4的檢測在臨床上作為甲狀腺功能異常的輔助診斷，不作為甲狀腺癌的輔助診斷。
1.2.1 TT4增高的臨床意義
TT4升高見于：①甲狀腺功能亢進（包括原發(fā)性、繼發(fā)性甲亢以及自主功能結(jié)節(jié)、T4型甲亢）時，甲狀腺合成和分泌TT4增高；②新生兒一時性甲狀腺功能亢進；③亞急性甲狀腺炎和無痛性甲狀腺炎（如慢性淋巴細胞性甲狀腺炎）；④大量服用甲狀腺素和動物甲狀腺；⑤口服避孕藥、雌激素、肝炎、遺傳性TBG增高、吸毒等均能使TT4增高；⑥TSH不適當分泌綜合征時增高。
1.2.2 TT4降低的臨床意義
TT4降低見于：①甲狀腺功能減低時，TT4減低；②甲狀腺缺乏，或先天性發(fā)育不良，甲狀腺全切除后，血TT4缺乏；③各種非甲狀腺疾病，如各種肝病、肝硬化、肝昏迷、腎病、腎衰、心肌梗死、呼吸及消化系統(tǒng)的嚴重疾病、傳染病、創(chuàng)傷、燒傷、饑餓、蛋白營養(yǎng)不良、糖尿病等，均可導(dǎo)致低T3綜合征，病情嚴重者TT4亦降低。若TT4顯著降低，提示病情危重預(yù)后不良。病情緩解后TT4恢復(fù)正常。
申請人應(yīng)描述產(chǎn)品的預(yù)期用途、與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥背景情況，如臨床適應(yīng)癥的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。
若注冊申報產(chǎn)品聲稱的臨床意義超出已上市同類產(chǎn)品的范圍，應(yīng)提供相關(guān)文獻或臨床研究依據(jù)。
2.產(chǎn)品描述
包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點，質(zhì)控品、校準品的制備方法、賦值過程及量值溯源情況。
3.有關(guān)生物安全性方面的說明
體外診斷試劑中的主要原材料，如果采用動物、病原體、人源的組織或體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，人源性材料需對有關(guān)傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明，并提供相關(guān)的證明文件。其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當提供相應(yīng)的說明文件，證明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并對上述原材料所采用的滅活等試驗方法進行說明。
4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價。
5.其他
包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。
（二）主要原材料研究資料（如需提供）
1.檢測試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。如抗體為申請人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學(xué)來源，申請人對該抗體技術(shù)指標（如外觀、純度和分子量、蛋白濃度、效價及功能性實驗等）的要求，且其生產(chǎn)工藝必須相對穩(wěn)定，并對其工藝有相關(guān)的驗證。同時確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)和質(zhì)量標準；如抗體為外購，則應(yīng)詳述其名稱及生物學(xué)來源，供應(yīng)商名稱，詳述申請人對該抗體技術(shù)指標的要求以及確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。
2.其他原材料，如標記用發(fā)光物或酶、固相載體（如：酶標板、微孔板、磁珠）等，申請人應(yīng)明確來源及相應(yīng)的技術(shù)指標要求（如發(fā)光物的穩(wěn)定性、酶的純度值及功能性實驗、固相載體的外觀、材質(zhì)、吸附能力等）。
3.校準品、質(zhì)控品（如有）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。
4.申請人應(yīng)根據(jù)GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》提供所用校準品的來源、賦值過程和相應(yīng)指標、以及不確定度等內(nèi)容。明確校準品的質(zhì)量標準并提供校準品的溯源性文件，校準品應(yīng)溯源至現(xiàn)行的國家標準品或國際標準品。
（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）
主要生產(chǎn)工藝包括：工作液的配制、分裝和凍干，固相載體的包被和組裝，顯色/發(fā)光系統(tǒng)等的描述及確定依據(jù)等，反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準方法（如有）、質(zhì)控方法等。
1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可采用流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。
2.產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。
3.抗體包被研究：申請人應(yīng)考慮如包被緩沖液及添加量、濃度、時間、溫度等指標對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。
4.體系反應(yīng)條件確定：申請人應(yīng)考慮反應(yīng)模式、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。
5.體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請人應(yīng)考慮樣本加樣方式、添加量以及試劑添加順序、添加量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過實驗確定最佳的樣本及試劑的加樣方式及添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，申請人還應(yīng)對可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進行研究，通過試驗確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標準品、標記物、底物等）的研究資料。固相載體、信號放大系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。
6.不同適用機型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。
（四）分析性能評估資料
申請人應(yīng)提交產(chǎn)品研制階段進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、質(zhì)控標準、實驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等詳細資料。建議選擇多批（至少3批）產(chǎn)品對以下分析性能進行研究：準確性、空白限、精密度（分析內(nèi)、批間）、線性、特異性等指標，性能評估時應(yīng)將試劑（盒）和所選用的校準品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。具體研究方法建議參考相關(guān)的國內(nèi)或國外有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。
1.準確性
對測量準確性的評價依次包括：
與國家（國際）標準品的比對研究、與國家（國際）標準品的偏差分析、回收實驗、方法學(xué)比對等方法。（申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究，優(yōu)先采用與國家（國際）標準品的比對研究）。
1.1與國家（國際）標準品的比對研究
用試劑盒緩沖體系將國家（國際）標準品配制成與試劑盒內(nèi)校準品相應(yīng)的（一般不少于5個）濃度點，試劑盒內(nèi)校準品與相應(yīng)的國家標準品同時進行分析測定，每點平行測定不少于2次，用雙對數(shù)（lg-logit）或其他適當?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，計算兩條劑量-反應(yīng)曲線的斜率和效價比。要求兩條劑量-反應(yīng)曲線不顯著偏離平行；以國家標準品為對照品，試劑盒內(nèi)校準品的實測值與標示值的效價比應(yīng)在0.900—1.100之間。對于沒有配備系列校準品的試劑盒，在試劑盒規(guī)定的測量范圍內(nèi)，選擇適當?shù)木彌_體系，將國家（國際）標準品配制2—3個濃度點，每點平行測定不少于2次，其實測值的均值與理論值之比應(yīng)在0.850—1.150之間。
注：國家（國際）標準品，也可用國家（國際）標準品標化的企業(yè)參考品。
1.2與國家（國際）標準品的偏差分析
該研究項目已有相應(yīng)國家（國際）標準品，優(yōu)先使用國家（國際）標準品進行驗證，重點觀察對相應(yīng)標準品檢測結(jié)果的偏差情況。相對偏差應(yīng)不超過±10%。
用國家（國際）標準品對試劑（盒）進行測試，重復(fù)檢測3次，取測試結(jié)果均值（
）按式（1）計算相對偏差（B）。
……………（1）
式中：
B–相對偏差；
–測試結(jié)果均值；
T–有證參考物質(zhì)標示值，或各濃度人源樣本定值。
1.3回收實驗
參考《體外診斷試劑分析性能評估（準確度-回收實驗）技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求完成準確度評估。
在樣本中加入一定量的標準品或校準品溶液或純品，分別測定回收樣本及基礎(chǔ)樣本濃度，計算回收率。
選擇合適濃度的樣本，分為體積相同的3—4份，在其中2—3份樣本中加入不同濃度相同體積的標準品或校準品溶液或純品制備待回收分析樣本，加入體積小于原體積的10%，制成2—3個不同濃度的待回收分析樣本，計算加入的待測物的濃度。在另一份樣本中加入同樣體積無待測物的溶劑，制成基礎(chǔ)樣本。用待評價系統(tǒng)對待回收分析樣本和基礎(chǔ)樣本進行測定，對樣本分別重復(fù)測定3次，計算回收率。回收率結(jié)果至少應(yīng)滿足在85%—115%范圍內(nèi)，同時滿足臨床需求。
1.4方法學(xué)比對
采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑，與擬申報試劑同時檢測一批臨床樣本（至少100例樣本），從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參考方法（同類試劑）間的偏倚。
在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和對比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的產(chǎn)品技術(shù)要求后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。其中，濃度分布應(yīng)覆蓋產(chǎn)品的可報告范圍。
比對試驗：參照體外診斷產(chǎn)品性能評估相關(guān)指導(dǎo)原則的方法，用不少于100個在檢測范圍內(nèi)不同濃度的人源樣品，用申請人指定的分析系統(tǒng)作為比對方法，每份樣品按待測試劑（盒）操作方法及比對方法分別測試。用線性回歸方法計算兩組結(jié)果的相關(guān)系數(shù)及斜率。
2.空白限
空白限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或樣本稀釋液）進行至少10次重復(fù)檢測，以空白信號值均值減兩倍標準差（-2SD）代入劑量-反應(yīng)曲線計算濃度值報告空白限。空白限應(yīng)不高于10.0ng/mL。
3.精密度
精密度的評估應(yīng)使用2—3個濃度水平的質(zhì)控品進行測定，質(zhì)控品濃度應(yīng)分布在劑量-反應(yīng)曲線的不同區(qū)域。
一般包括分析內(nèi)精密度、批間精密度的評價。
3.1分析內(nèi)精密度
手工操作試劑盒質(zhì)控品測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15.0%，全自動免疫分析系統(tǒng)試劑盒質(zhì)控品測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于8.0%。
3.2批間精密度
變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于20.0%。
4.線性
建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測定上限的混合人血清，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時，需在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇7—11個濃度水平。例如，將預(yù)期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定線性范圍。
超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應(yīng)進行相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。
劑量-反應(yīng)曲線的線性可使用試劑盒校準品進行驗證，用雙對數(shù)或其他適當?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，劑量-反應(yīng)曲線的線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不低于0.9900。對于未配備校準品的試劑盒，取國家標準品（或其他高濃度樣品），按照試劑盒說明書聲稱的線性范圍，配制適當?shù)模ㄒ话悴簧儆?/span>5個）濃度點，建立相應(yīng)的劑量-反應(yīng)曲線，其線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)不低于0.9900。
5.分析特異性
5.1交叉反應(yīng)
易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他類似物的驗證情況，應(yīng)至少驗證與三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）的交叉反應(yīng)情況。其中TT3濃度不低于500ng/mL，rT3濃度不低于50 ng/mL，測試結(jié)果均應(yīng)不高于15.0ng/mL。
5.2干擾物質(zhì)
應(yīng)明確樣本中常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸、脂血、類風(fēng)濕因子等干擾因子對檢測結(jié)果的影響進行評價，干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，明確干擾物質(zhì)無影響的最大濃度，結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴重的模糊表述。
6.抗凝劑的影響
如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進行對比實驗研究。方法為對比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本（每種抗凝劑樣本至少20例），應(yīng)包含醫(yī)學(xué)決定水平以及低值濃度樣本進行檢測以驗證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結(jié)果的一致性。
7.其他需注意問題
7.1不同適用機型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別評估。
對于適用多個機型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用儀器】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料。
7.2包裝規(guī)格
如注冊申請包含不同的包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格進行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，提交每個包裝規(guī)格產(chǎn)品項目評估的試驗資料及總結(jié)；如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明。
7.3校準品溯源及質(zhì)控品賦值（如適用）
應(yīng)參照GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準品及試劑盒配套校準品定值及不確定度的研究資料，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的研究資料。
（五）參考區(qū)間確定資料
提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。參考區(qū)間可參考文獻資料，但應(yīng)當對至少120例的健康個體進行驗證。樣本來源應(yīng)考慮不同年齡、性別、生活習(xí)慣、地域等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。建議參考體外診斷產(chǎn)品性能評估相關(guān)指導(dǎo)文件。
（六）穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。
試劑的穩(wěn)定性通常包括實時穩(wěn)定性（有效期）、開瓶穩(wěn)定性、凍干試劑復(fù)溶后穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等。申請人應(yīng)至少提供實時穩(wěn)定性和開瓶穩(wěn)定性，凍干粉試劑同時應(yīng)提供復(fù)溶后穩(wěn)定性研究資料。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論，應(yīng)涵蓋產(chǎn)品中受穩(wěn)定性影響的性能指標（如準確度、線性、重復(fù)性、空白限等）。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批試劑在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。
適用樣本的穩(wěn)定性主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗證，可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行穩(wěn)定性驗證，從而確認不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。
試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。
（七）生產(chǎn)及自檢記錄
提供連續(xù)三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復(fù)印件。
（八）臨床評價資料
此項目已經(jīng)列入《關(guān)于新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號）中免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄。根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，申請人可按照《免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號）要求進行臨床評價。如無法按要求進行臨床評價，應(yīng)進行臨床試驗。
對于通過臨床試驗方式進行臨床評價時，臨床試驗資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》中臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。臨床試驗中的基本要求如下：
1.研究方法
選擇境內(nèi)已批準上市的同類產(chǎn)品作為對比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明本產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品等效。盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍、參考區(qū)間及精密度等性能接近的同類產(chǎn)品作為對比試劑。
2.臨床試驗機構(gòu)的選擇
應(yīng)選定不少于2家（含2家）臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗。
臨床試驗機構(gòu)應(yīng)有能力提供臨床試驗所需的各類樣本，試驗操作人員有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個試驗中，考核試劑和對比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進行校準，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復(fù)性。
3.臨床試驗方案
臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機構(gòu)的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉試驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。
試驗方案中應(yīng)確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法及樣本隨機分配以保證試驗結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的對比試劑應(yīng)一致，對比試劑的適用機型應(yīng)評估一致性后選用，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。
開展體外診斷試劑臨床試驗，申請人應(yīng)當按照試驗用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗方案。
4.研究對象選擇
臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。申請人在建立病例納入標準時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，參考區(qū)間以外的樣本數(shù)不少于60例，樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋考核試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。
試驗中，盡可能使用新鮮樣本，如需保存，應(yīng)明確保存條件及能否凍融；血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。
申報的樣本類型均應(yīng)在臨床試驗中進行驗證。如果聲稱同時適用于血清和血漿樣本，可完成一個樣本類型（血清或血漿）不少于200例的臨床研究，同時可選至少100例另一樣本類型（血漿或血清）同源樣本進行比對研究（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。
涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項，臨床試驗總樣本數(shù)至少為100例，并在至少2家（含2家）臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗；變更抗原、抗體等主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗總樣本數(shù)。
5.統(tǒng)計學(xué)分析
對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、一致性分析、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比試驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和對比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結(jié)合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價考核試劑與對比試劑是否等效的標準。
6.結(jié)果差異樣本的驗證
在數(shù)據(jù)收集過程中，對于兩種試劑的檢測結(jié)果有明顯差異的樣本，應(yīng)采用“金標準”或其他合理的方法進行復(fù)核，以便對臨床試驗結(jié)果進行分析。如無需復(fù)核的，應(yīng)詳細說明理由。
7.臨床試驗總結(jié)報告撰寫
根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。申請人或臨床試驗牽頭單位應(yīng)對各臨床試驗機構(gòu)的報告進行匯總，并完成臨床試驗總結(jié)報告。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。
7.1臨床試驗總體設(shè)計及方案描述
7.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構(gòu)選擇、主要研究人員簡介等基本情況介紹；
7.1.2病例納入/排除標準、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標準；
7.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；
7.1.4統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標準。
7.2具體的臨床試驗情況
7.2.1考核試劑和對比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；
7.2.2對各臨床試驗機構(gòu)的病例數(shù)、病種分布情況進行匯總，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比；
7.2.3質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、儀器日常維護、儀器校準、質(zhì)控品運行情況，對檢測精密度、抽查結(jié)果評估；
7.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本保存條件、結(jié)果不一致樣本的復(fù)核等。
7.3統(tǒng)計學(xué)分析
7.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、試驗過程中是否涉及對方案的修改。
7.3.2定量值相關(guān)性分析
用回歸分析驗證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是對比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。
7.4討論和結(jié)論
對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床試驗有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。
（九）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料
申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進行風(fēng)險分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。
風(fēng)險分析資料應(yīng)包含以下內(nèi)容：
1.概述：簡要介紹風(fēng)險分析資料的編制依據(jù)、適用范圍、產(chǎn)品描述、風(fēng)險管理計劃及實施情況等；
2.風(fēng)險管理人員及其職責(zé)分工：明確風(fēng)險管理小組成員及職責(zé)，制定風(fēng)險管理流程圖，明確風(fēng)險管理活動的評審要求等；
3.風(fēng)險可接受準則：明確風(fēng)險可接受的準則；
4.預(yù)期用途和安全性有關(guān)特征的判定：以YY/T 0316—2016附錄H為基礎(chǔ)，判定產(chǎn)品預(yù)期用途和與安全性有關(guān)的特性，判定已知和可預(yù)見的危害、對患者風(fēng)險的評估，并形成問題清單；
5.風(fēng)險評價、風(fēng)險控制和風(fēng)險控制措施：對每一判定為危害的不正確結(jié)果的風(fēng)險進行評價，并制定相應(yīng)的風(fēng)險控制方案及措施；
6.綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價：對比采取風(fēng)險控制措施前后的風(fēng)險情況，對剩余風(fēng)險的可接受性進行評價；
7.風(fēng)險控制措施驗證：對風(fēng)險控制措施的有效性進行驗證分析；
8.風(fēng)險管理評審結(jié)論：風(fēng)險管理小組下達風(fēng)險評審結(jié)論。
（十）產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標應(yīng)不低于國家/行業(yè)標準有關(guān)技術(shù)指標的要求。
該產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的產(chǎn)品適用的引用文件和主要性能指標等相關(guān)內(nèi)容如下：
1.產(chǎn)品適用的相關(guān)標準：
1.1 GB/T 191—2008 包裝儲運圖示標志
1.2 GB/T 21415—2008 體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性
1.3 GB/T 26124—2011 臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）
1.4 YY/T 1227—2014 臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名
1.5 YY/T 0466.1—2016 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求
1.6 YY/T 1223—2014《總甲狀腺素定量標記免疫分析試劑盒》
1.7 YY/T 0316—2016 醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用
2.主要性能指標：
2.1外觀和物理檢查
試劑盒應(yīng)組分齊全，內(nèi)外包裝均應(yīng)完整，標簽清晰，液體試劑無滲漏，凍干組分呈疏松體，加入純化水等復(fù)溶劑后應(yīng)在10min內(nèi)溶解，無沉淀或絮狀物。
2.2裝量
試劑裝量應(yīng)不少于標示裝量或規(guī)定限。
2.3空白限
重復(fù)測定零校準品（或樣本稀釋液）不少于10次，計算出反應(yīng)量的均值（）和標準方差（SD），將（）的反應(yīng)量代入劑量-反應(yīng)曲線，計算出相應(yīng)濃度值即為空白限。空白限應(yīng)不高于10.0ng/mL。
2.4線性
在20.0ng/mL—240.0ng/mL范圍內(nèi)，用雙對數(shù)（lg-logit）數(shù)學(xué)模型擬合或其他適當?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，劑量-反應(yīng)曲線相關(guān)系數(shù)的絕對值（|r|）應(yīng)不低于0.9900。
配備有校準品的試劑盒，校準品劑量-反應(yīng)曲線線性滿足上述要求；未配備有校準品的試劑盒，取國家標準品（或其他高濃度樣品），按照試劑盒說明書宣稱的線性范圍，配制適當?shù)模ㄒ话悴簧儆?/span>5個）濃度點，建立相應(yīng)的劑量-反應(yīng)曲線，線性滿足上述要求。
注：線性范圍的下限不高于20.0ng/mL，線性范圍的上限不低于240.0ng/mL。
2.5 精密度
2.5.1分析內(nèi)精密度
同一批次的檢測試劑對劑量-反應(yīng)曲線不同區(qū)域內(nèi)的2—3個濃度的質(zhì)控品進行重復(fù)檢測n次（n≥8）次，計算n次測量結(jié)果的平均值（）和標準差（SD），根據(jù)公式CV=SD/×100%得出變異系數(shù)，手工操作試劑盒質(zhì)控品測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于15.0%，全自動免疫分析系統(tǒng)試劑盒質(zhì)控品測定結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于8.0%。
2.5.2批間精密度
用不少于3個批次的檢測試劑對劑量-反應(yīng)曲線不同區(qū)域內(nèi)的2—3個濃度的質(zhì)控品各重復(fù)檢測n次（n≥8），計算3×n次測量結(jié)果的平均值（）和標準差（SD），根據(jù)公式CV=SD/×100%得出變異系數(shù)，變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于20.0%。
2.7準確性
用試劑盒緩沖體系將國家（國際）標準品配制成與試劑盒內(nèi)校準品相應(yīng)的（一般不少于5個）濃度點，試劑盒內(nèi)校準品與相應(yīng)的國家標準品同時進行分析測定，每點平行測定不少于2次，用雙對數(shù)（lg-logit）或其他適當?shù)臄?shù)學(xué)模型擬合，計算兩條劑量-反應(yīng)曲線的斜率和效價比。要求兩條劑量-反應(yīng)曲線不顯著偏離平行；以國家標準品為對照品，試劑盒內(nèi)校準品的實測值與標示值的效價比應(yīng)在0.900—1.100之間。對于沒有配備系列校準品的試劑盒，在試劑盒規(guī)定的測量范圍內(nèi)，選擇適當?shù)木彌_體系，將國家（國際）標準品配制2—3個濃度點，每點平行測定不少于2次，其實測值的均值與理論值之比應(yīng)在0.850—1.150之間。
2.8特異性
用試劑盒適當?shù)木彌_體系，配制濃度不低于500ng/mL的三碘甲狀腺原氨酸（TT3）樣本和濃度不低于50ng/mL的反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）樣本，在本試劑盒上的測試結(jié)果均不高于15.0ng/mL。
2.9穩(wěn)定性
2.9.1效期末穩(wěn)定性：試劑盒在規(guī)定的條件下保存至有效期末，檢測試劑外觀、最低檢出限、線性、準確性、特異性和分析內(nèi)精密度應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。
2.9.2熱穩(wěn)定性試驗：將試劑盒在37℃條件下放置一定時間（通常是3—7天），檢測試劑外觀、空白限、線性、準確性、特異性和分析內(nèi)精密度應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。
注1：熱穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期，除非是采用基于大量的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)建立的推導(dǎo)公式。
注2：根據(jù)產(chǎn)品特性可選擇2.9.1、2.9.2方法的任意組合，但所選用的方法應(yīng)能驗證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，以保證在有效期內(nèi)產(chǎn)品的性能符合產(chǎn)品技術(shù)要求。
2.9.3凍干試劑復(fù)溶后穩(wěn)定性（如有）：試劑盒中凍干組分按規(guī)定的條件復(fù)溶后，在4℃條件下放置7天，檢驗試劑外觀、最低檢出限、線性、準確性、特異性和分析內(nèi)精密度應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。
注：試劑盒說明書中另有規(guī)定者除外。
2.10校準品和質(zhì)控品的性能指標（如產(chǎn)品中包含）
應(yīng)至少包含外觀、裝量、準確性、均一性、穩(wěn)定性。凍干型校準品和質(zhì)控品還應(yīng)檢測批內(nèi)瓶間差和復(fù)溶穩(wěn)定性。
（十一）產(chǎn)品注冊檢驗報告
提供具有相應(yīng)檢驗資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的產(chǎn)品注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。總甲狀腺素目前有國家標準品，應(yīng)當使用國家標準品進行注冊檢驗，并符合相關(guān)要求。
（十二）產(chǎn)品說明書
說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、樣本要求、試驗方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)使用人員正確操作、臨床醫(yī)生準確理解和合理應(yīng)用檢驗結(jié)果的重要技術(shù)性文件。產(chǎn)品說明書的編寫應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號）的要求。境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明文獻的相關(guān)信息。
根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求并結(jié)合總甲狀腺素本身的特點，對總甲狀腺素檢測試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。
1.【產(chǎn)品名稱】
通用名稱應(yīng)當按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》規(guī)定的命名原則進行命名，可適當參考相關(guān)的分類目錄和/或國家標準及行業(yè)標準。
例如：總甲狀腺素（TT4）測定試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）、總甲狀腺素檢測試劑盒（磁微粒免疫分析法）。
注：產(chǎn)品名稱中不體現(xiàn)定性/定量、樣本類型等內(nèi)容。
2.【包裝規(guī)格】
注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進行表述。如產(chǎn)品有不同組分，可以寫明組分名稱。如有貨號，可增加貨號信息。如不同包裝規(guī)格對應(yīng)不同的機型，應(yīng)分別明確適用機型。
3.【預(yù)期用途】
第一段內(nèi)容說明試劑盒用于體外定量檢測人血清和/或血漿中總甲狀腺素的含量。適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實際的臨床研究情況進行確認。若用于特殊受試人群的檢測，如孕婦、新生兒等，應(yīng)明確說明。
第二段內(nèi)容說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。
4.【檢驗原理】
詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。
5.【主要組成成分】
5.1試劑盒包含的試劑組分的名稱、數(shù)量、每個組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度。明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。
5.2對于非試劑組分，如試驗用耗材（塑料滴管、封板膜、自封袋）、質(zhì)量控制證書、賦值表（靶值單）、校準卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。
5.3對于試劑盒中不包含，但對檢驗必需的試劑組分，應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。
5.4試劑盒中如包含校準品和/或質(zhì)控品，除明確其組成成分及生物學(xué)來源外，校準品應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標準物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號。質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍，如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值單。
6.【儲存條件及有效期】
6.1說明產(chǎn)品的儲存條件，如：2—8℃、－18℃以下、避免/禁止冷凍等。其他影響穩(wěn)定性的條件，如：光線、濕度等也必須說明。
6.2說明在儲存條件下的有效期。如果打開包裝后產(chǎn)品或組分的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，則打開包裝后產(chǎn)品或組分的有效期也必須注明。
6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準。
6.4生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（可見標簽）。
7.【適用儀器】
7.1說明可適用的儀器及型號，并提供與儀器有關(guān)的信息以便用戶能夠正確選擇使用。
7.2應(yīng)寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器，并且與分析性能評估資料一致。
8.【樣本要求】
重點明確以下內(nèi)容：
8.1明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，血液樣本應(yīng)當說明對采血管及抗凝劑的要求，其他樣本應(yīng)說明樣本采集、處理及保存方式。
8.2樣本采集：采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當對實驗造成的影響。
8.3樣本處理、運送及保存：明確樣本處理方法、樣本的保存條件及期限（短期、長期）等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)的要求。如有需要應(yīng)對高于檢測范圍樣本的稀釋方法進行規(guī)定。
9.【檢驗方法】詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：
9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。
9.2試驗條件：pH值、溫度、每一步試驗所需的時間、測定主/副波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗過程中的注意事項。
9.3校準程序（如果需要）：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。對需專用儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明推薦的儀器校準周期。
9.4質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法，對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，提示檢測結(jié)果不可靠，不應(yīng)出具檢測報告。如質(zhì)控不合格應(yīng)采取糾正措施。
9.5檢驗結(jié)果的計算：說明校準曲線擬合方式及結(jié)果計算方法。
10.【參考區(qū)間】
應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，并說明參考區(qū)間確定方法。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。
11.【檢驗結(jié)果的解釋】
對所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋：
11.1本試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。
11.2分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說明對何種情況下需要進行重復(fù)檢測，以及在重復(fù)檢測時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進行詳述。
11.3超出檢測范圍的樣本怎樣報告結(jié)果，如要得到準確的結(jié)果需怎樣處理。
12.【檢驗方法的局限性】
說明該檢驗方法的局限性，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、脂濁及藥物等內(nèi)外源性干擾物對測定的影響。
13.【產(chǎn)品性能指標】
至少應(yīng)詳述準確性、空白限、精密度（分析內(nèi)精密度和批間精密度）、線性、特異性性能指標，性能指標應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求一致。
14.【注意事項】
應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
14.1本試劑盒僅供體外檢測使用，試劑中含有的化學(xué)成分接觸人體后是否會產(chǎn)生不良的影響后果。
14.2有關(guān)人源、動物源組分的警告，如：試劑盒內(nèi)的質(zhì)控品、校準品或其他人源組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。
14.3對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源進行處理。
14.4其他有關(guān)總甲狀腺素測定的注意事項。
15.【標識的解釋】
如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。如沒有，本項可以缺省。
16.【參考文獻】
注明在編制說明書時所引用的參考文獻，格式應(yīng)規(guī)范。
17.【基本信息】
符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》對基本信息的要求。
18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】
注明產(chǎn)品的注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。
19.【說明書核準日期及修改日期】
注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。
三、審查關(guān)注點
（一）開展臨床試驗的，應(yīng)關(guān)注臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足產(chǎn)品聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床試驗機構(gòu)的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。
（二）產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標的設(shè)定及檢驗方法是否不低于相關(guān)行業(yè)標準的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定。
（三）產(chǎn)品說明書中的預(yù)期用途、樣本類型、儲存條件及有效期、檢驗方法、參考區(qū)間、產(chǎn)品性能指標等描述應(yīng)分別與臨床研究資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考區(qū)間研究資料、分析性能評估資料的研究結(jié)論相一致。
（四）產(chǎn)品穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否與產(chǎn)品說明書聲稱一致。凍干試劑應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料并在說明書儲存條件及有效期中說明。
（五）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。
四、名詞解釋
（一）準確性（Accuracy）。一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。
（二）空白限（Limit of Blank，LoB）。樣品中以一定概率可被聲明與零有差異的被測量的最低值。本指導(dǎo)原則中的空白限為區(qū)別于零的不低于95%可信區(qū)間的最低濃度。
（三）分析特異性（Analytical Specificity）。測量程序只測量被測量物的能力。分析特異性用于描述檢測程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。
注：潛在干擾物包括干擾物和交叉反應(yīng)物。
（四）線性（Linearity）。在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。
（五）精密度（Precision）。在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學(xué)方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標準差（SD）和變異系數(shù)（CV）。
五、編寫單位
湖南省藥品審評認證與不良反應(yīng)監(jiān)測中心
康諾客服
